Биологическая химия

Патогенез, лечение и профилактика заболеваний

Молекулярные механизмы

С изменчивостью связаны такие важные для медицины явления, как гетерогенность популяций человека, существование наследственных болезней и предрасположенность к болезням.

Молекулярные механизмы
Молекулярный механизм.

Молекулярную основу изменчивости организмов составляют наследуемые изменения первичной структуры ДНК — мутации. Мутации возникают в результате ошибок синтеза ДНК в процессе репликации или при репарации повреждений ДНК, вызванных разного рода внешними факторами. Другой механизм изменчивости составляют рекомбинации — обмен участками ДНК между гомологичными хромосомами при половом размножении.
ПОВРЕЖДЕНИЯ И РЕПАРАЦИЯ ДНК
Ряд экзогенных факторов — УФ-, ионизирующие излучения, многие химические соединения — вызывают в ДНК разнообразные изменения. Например, для действия УФ-излучения характерно образование димеров тимидиловой кислоты (рис. 5.1).
Ионизирующие излучения вызывают разрывы нуклеотидных цепей и разнообразные изменения азотистых оснований. Этим объясняется летальное действие ионизирующей радиации. Многочисленные повреждения возникают при действии разных химических соединений — образование ковалентных связей между цепями ДНК, дезаминирование оснований, отщепление оснований и др.
Такие изменения могут происходить в живой клетке спонтанно, т. е. в результате локальных флюктуации тепловой энергии, а также под действием фонового излучения (в том числе космического) и некоторых веществ, попадающих в организм из среды. Наиболее часто при этом происходит гидролитическое отщепление пуриновых оснований (депуринизация ДНК). В результате депуринизации из ДНК диплоидных клеток человека за сутки теряется около 5«104 нуклеотидов. В пересчете на 70 лет жизни это означает утрату примерно 40 % всех пуриновых оснований организма. С меньшей скоростью (на 2-3 порядка) происходят дезаминирование цитозина и депиримидинизация.
В целом в каждой клетке человека за каждый день происходят тысячи повреждений ДНК. Очевидны фатальные последствия таких повреждений, если бы они не устранялись. В клетке существуют системы репарации ДНК — ферментные механизмы, которые обнаруживают и исправляют повреждения. В общих чертах репарация происходит следующим образом. Если повреждены азотистые основания (например, произошло их дезаминирование), то они обнаруживаются и удаляются ДНК-гликозидазами. Эти ферменты гидролитически расщепляют связь между поврежденным основанием и дезоксирибозным остатком, в результате чего на молекуле ДНК образуется апуриновый или апиримидиновый участок, т. е. пентозофосфатная цепь без азотистых оснований. Специфические эндонук-леазы узнают такие участки и гидролизуют в них 3',5'-фосфодиэфирную связь (рис. 5.2). Если депуринизация или депиримидинизация вызваны самим повреждающим агентом, то репарация начинается сразу с действия эндонуклеаз. Известно несколько систем репарации, устраняющих повреждения разного типа.

Ключевые слова: , ,