Тяжесть наследственной болезни

Тяжесть наследственной болезни зависит от степени повреждения функции мутантного белка по сравнению с нормальным. Например, HbC (p6Glu~>Lys) по свойствам мало отличается от НЬА; даже гомозиготы СС практически здоровы или страдают легкими формами анемии. Конечно, тяжесть болезни зависит и от важности функции, выполняемой данным белком.

Частота каждой в отдельности наследственной болезни невелика, однако общая частота существенна и достигает 2-4 %. В настоящее время известны тысячи разных наследственных болезней; биохимическая природа многих из них остается неизученной.
Выше речь шла о болезнях, наследственная природа которых ясно выражена: они являются моногенными и наследуются в соответствии с правилами Менделя. Кроме того, возможна полигенная наследственная (семейная) предрасположенность к болезням. Такие распространенные болезни, как атеросклероз, сахарный диабет, подагра, язва желудка, шизофрения, эпилепсия, имеют полигенную природу. Между наследственными болезнями и болезнями, вызванными факторами среды, нет резкой границы. Например, появление анемии при наследовании гемоглобина S практически не зависит от среды; таким болезням соответствует колонка 1 на рис. 5.11. С другой стороны, болезни вследствие травм, отравлений, инфекционные болезни и т. д. мало зависят от наследственности — им соответствует колонка 7 на рис. 5.11. Здесь речь идет о восприимчивости к повреждающим агентам среды. Однако дальнейшее развитие болезни всегда зависит от индивидуальных особенностей генотипа. Например, раны у одних людей заживают быстрее, у других — медленнее.
Между крайними формами болезней — наследственными и вызванными факторами среды — имеется непрерывный ряд промежуточных форм.
Примером такой промежуточной формы может быть эмфизема легких, связанная с недостаточностью al-антитрипсина. Белок сыворотки крови ccl-анти-трипсин является ингибитором некоторых протеолитических ферментов. Он участвует в регуляции воспалительной реакции. Некоторые аллельные варианты этого белка обладают сниженной ингибиторной способностью. Индивиды, гомозиготные по таким аллелям, предрасположены к возникновению эмфиземы легких, которая обычно развивается в возрасте 40-50 лет. Если эти индивиды подвергаются раздражающим ингаляциям (производственные или бытовые загрязнения воздуха, курение), то эмфизема развивается раньше. Больше того, при этих условиях эмфизема возникает и у гетерозигот по данному аллелю, в то время как при обитании в условиях чистого воздуха они остаются здоровыми.Таким образом, «плохой» аллель может существовать в скрытом состоянии и обнаруживает себя лишь при определенных условиях. Особенно выразительно это проявляется в случаях индивидуальной непереносимости некоторых лекарственных веществ. Рассмотрим реакцию на дитилин людей с разными аллеломорфами холинэстеразы плазмы крови. Этот фермент сходен с ацетилхолинэс-теразой нервной ткани (гл. 23), но отличается от нее более широкой субстратной специфичностью: он гидролизует не только ацетилхолин, но и некоторые другие эфиры, в том числе дитилин (см. гл. 1). Напомним, что дитилин применяется как миорелаксант при некоторых хирургических операциях и эндоскопических обследованиях, например при бронхоскопии. Действие дитилина в применяемых дозах обычно непродолжительно — несколько минут. Это связано с тем, что он быстро разрушается холинэстеразой плазмы. Однако в редких случаях (примерно у одного пациента из 2000) паралич мышц продолжается часами: чтобы спасти жизнь больного, его приходится все это время держать на искусственном дыхании. Оказалось, что у таких людей активность холинэстеразы плазмы крови значительно ниже, чем обычно; низкая активность обнаруживается и у родственников этих людей. Следовательно, имеются аллельные формы фермента; они различаются не только по активности, но и по другим свойствам, в частности по электрофоретической подвижности. Индивиды с низкой активностью холинэстеразы плазмы совершенно здоровы, аллельный ген обнаруживает себя лишь при введении дитилина.