Рубрика ‘Химия’
Причиной наследственных болезней являются изменения (мутации) ДНК. В результате появляются аллельные варианты белков, которые могут различаться по функциональной способности. Например, HbS хуже выполняет функцию транспорта кислорода, чем НЬА. Если функция белка нарушена существенно, то «плохой» аллель проявляется как наследственная болезнь (наследственная протеино-патия). По механизму возникновения наследственные болезни можно разделить на две группы. Наследственная болезнь может возникнуть в результате мутации, которая произошла в гаметах или зиготе, давших начало данной особи. Это первая группа наследственных болезней, первичные мутации. Если первичная мутация нелетальна до репродуктивного возраста, то мутантный аллель может передаваться последующим поколениям и тоже проявляется как болезнь. Это вторая группа наследственных болезней.
В результате первичной генной мутации возникает гетерозиготность по данному локусу, поскольку одновременное повреждение сразу двух гомологичных локусов диплоидной клетки маловероятно. В гетерозиготном состоянии «плохой» аллель часто (но не всегда) не проявляется как болезнь или бывает причиной болезни, не слишком существенно снижающей жизнеспособность. Поэтому такие аллели могут сохраняться и распространяться в популяции. У родителей, каждый из которых является носителем мутантного аллеля в гетерозиготном состоянии, могут родиться дети, гомозиготные по такому аллелю: в этом случае развивается болезнь, нередко тяжелая.
Вернемся еще раз к серповидноклеточной анемии. В крови гомозигот SS имеется только HbS. Поскольку эритроциты, содержащие HbS, менее стабильны, чем эритроциты с НЬА, у таких гомозигот скорость разрушения эритроцитов больше, и наступает анемия. Серповидноклеточная анемия проявляется в общей слабости, отставании развития, желтухе; больные обычно умирают в раннем детском возрасте. Как же такой вредный для отдельных индивидов аллель сохраняется в популяции, не элиминируется отбором? Дело в том, что для популяции в целом его нельзя назвать вредным. Гетерозиготы AS имеют в эритроцитах и НЬА, и HbS; они практически здоровы или у них обнаруживаются слабые признаки болезни. С другой стороны, в эритроцитах гетерозигот хуже развивается малярийный плазмодий, и они не заболевают малярией или легко переносят ее. Вот почему в местностях, где распространена малярия, частота аллеля S велика — до 35 %. Таким образом, ген серповидноклеточности, когда-то возникший в результате мутации, приводит к гибели части людей (гомозигот) от серповидно-клеточной анемии (до миллиона детей ежегодно), но популяция в целом приспособлена к среде, где важным фактором отбора является малярийный плазмодий. После ликвидации малярии аллель S начнет исчезать из генофонда людей.
Тяжесть наследственной болезни зависит от степени повреждения функции мутантного белка по сравнению с нормальным. Например, HbC (p6Glu~>Lys) по свойствам мало отличается от НЬА; даже гомозиготы СС практически здоровы или страдают легкими формами анемии. Конечно, тяжесть болезни зависит и от важности функции, выполняемой данным белком. Частота каждой в отдельности наследственной болезни невелика, однако общая частота существенна и достигает 2-4 %. В настоящее время известны тысячи разных наследственных болезней; биохимическая природа многих из них остается неизученной.
Выше речь шла о болезнях, наследственная природа которых ясно выражена: они являются моногенными и наследуются в соответствии с правилами Менделя. Кроме того, возможна полигенная наследственная (семейная) предрасположенность к болезням. Такие распространенные болезни, как атеросклероз, сахарный диабет, подагра, язва желудка, шизофрения, эпилепсия, имеют полигенную природу. Между наследственными болезнями и болезнями, вызванными факторами среды, нет резкой границы. Например, появление анемии при наследовании гемоглобина S практически не зависит от среды; таким болезням соответствует колонка 1 на рис. 5.11. С другой стороны, болезни вследствие травм, отравлений, инфекционные болезни и т. д. мало зависят от наследственности — им соответствует колонка 7 на рис. 5.11. Здесь речь идет о восприимчивости к повреждающим агентам среды. Однако дальнейшее развитие болезни всегда зависит от индивидуальных особенностей генотипа. Например, раны у одних людей заживают быстрее, у других — медленнее.
Между крайними формами болезней — наследственными и вызванными факторами среды — имеется непрерывный ряд промежуточных форм.
Примером такой промежуточной формы может быть эмфизема легких, связанная с недостаточностью al-антитрипсина. Белок сыворотки крови ccl-анти-трипсин является ингибитором некоторых протеолитических ферментов. Он участвует в регуляции воспалительной реакции. Некоторые аллельные варианты этого белка обладают сниженной ингибиторной способностью. Индивиды, гомозиготные по таким аллелям, предрасположены к возникновению эмфиземы легких, которая обычно развивается в возрасте 40-50 лет. Если эти индивиды подвергаются раздражающим ингаляциям (производственные или бытовые загрязнения воздуха, курение), то эмфизема развивается раньше. Больше того, при этих условиях эмфизема возникает и у гетерозигот по данному аллелю, в то время как при обитании в условиях чистого воздуха они остаются здоровыми.Таким образом, «плохой» аллель может существовать в скрытом состоянии и обнаруживает себя лишь при определенных условиях. Особенно выразительно это проявляется в случаях индивидуальной непереносимости некоторых лекарственных веществ. Рассмотрим реакцию на дитилин людей с разными аллеломорфами холинэстеразы плазмы крови. Этот фермент сходен с ацетилхолинэс-теразой нервной ткани (гл. 23), но отличается от нее более широкой субстратной специфичностью: он гидролизует не только ацетилхолин, но и некоторые другие эфиры, в том числе дитилин (см. гл. 1). Напомним, что дитилин применяется как миорелаксант при некоторых хирургических операциях и эндоскопических обследованиях, например при бронхоскопии. Действие дитилина в применяемых дозах обычно непродолжительно — несколько минут. Это связано с тем, что он быстро разрушается холинэстеразой плазмы. Однако в редких случаях (примерно у одного пациента из 2000) паралич мышц продолжается часами: чтобы спасти жизнь больного, его приходится все это время держать на искусственном дыхании. Оказалось, что у таких людей активность холинэстеразы плазмы крови значительно ниже, чем обычно; низкая активность обнаруживается и у родственников этих людей. Следовательно, имеются аллельные формы фермента; они различаются не только по активности, но и по другим свойствам, в частности по электрофоретической подвижности. Индивиды с низкой активностью холинэстеразы плазмы совершенно здоровы, аллельный ген обнаруживает себя лишь при введении дитилина.
Непереносимость дитилина — это следствие ясно выраженного наследственного дефекта. С этой точки зрения болезнь, вызванную введением дитилина, можно было бы поместить в колонку 1 на рис. 5.11. С другой стороны, непереносимость обнаруживается только при действии фактора среды — дитилина, и, значит, ее можно отнести к типу болезней, помещенных в колонку 7. В целом непереносимость дитилина в равной мере зависит от генетического дефекта и внешнего фактора, поэтому правильнее отнести ее к группе болезней, приведенных в колонке 4 на рис. 5.11. Большее значение имеют генетические дефекты, проявляющиеся как непереносимость некоторых пищевых веществ, поскольку пищевые вещества, в отличие от лекарств, потребляются всеми людьми и постоянно.
У некоторых взрослых людей наблюдается постоянная непереносимость лактозы: молоко и молочные продукты вызывают у них газообразование в кишечнике, боли в животе и понос. Непереносимость обусловлена отсутствием в кишечнике фермента лактазы.
Лактаза содержится в кишечнике новорожденных и обеспечивает усвоение лактозы грудного молока, расщепляя ее на глюкозу и галактозу. Ко времени прекращения грудного вскармливания или немного позднее активность лактазы в кишечнике заметно снижается, а у некоторых детей исчезает полностью. Лактаза отсутствует примерно у 15 % взрослых людей европейских народностей и у 80 % восточных народностей, негров, индейцев Америки. Непереносимость наследуется как простой доминантный признак. Генетический дефект не связан с повреждением гена лактазы, поскольку в грудном возрасте фермент синтезируется. Очевидно, имеются аллеломорфы какого-то белка, участвующего во включении и выключении гена лактазы в ходе онтогенеза. Отметим, что молоко стало обычной пищей для взрослых лишь с того времени, когда человек научился разводить молочный скот; с этого времени и могло начаться распространение в популяциях аллеля, который обеспечивал сохранение лактазы у взрослых людей.
Рассмотренные здесь примеры непереносимости лекарственных или пищевых веществ представляют группу явлений того же рода, что и наследственная предрасположенность к болезням. Для диагностики наследственных болезней, обусловленных генными мутациями, часто используют ДНК-зонды, аналогично ДНК-диагностике серповидно-клеточной анемии, описанной в начале этой главы.Важное значение в терапии инфекционных болезней имеет изменчивость бактерий
и вирусов. Длительное, в течение нескольких месяцев, применение определенного
лекарства нередко приводит к появлению в организме Q
больного мутантного штамма возбудителя, устойчивого
к этому лекарству.
Успехи биохимии привели к разработке методов, позволяющих манипулировать генами с целью изменения генотипа, а следовательно, и фенотипических признаков организма. Это направление исследований получило название генной инженерии. Основная цель таких исследований — научиться исправлять наследственные дефекты генома, т. е. лечить наследственные болезни, а также создавать этим методом новые фенотипы путем прямой пересадки генов из одного организма в геном другого. Первые успехи генной инженерии связаны с получением новых форм микроорганизмов, синтезирующих полезные для человека продукты, в том числе лекарственные вещества.
Процедура пересадки гена включает следующие операции:
1) выделение гена;
2) получение рекомбинантной (гибридной) ДНК;
3) введение рекомбинантной ДНК в клетку (получается рекомбинантная клетка);
4) клонирование (размножение) рекомбинантной ДНК (рекомбинантных клеток).Для выделения и клонирования (размножения) гена чаще всего применяют поли-меразную цепную реакцию (см. гл. 4). Еще один метод — синтез ДНК (гена) с использованием обратной транскриптазы. Напомним, что этот фермент есть в частицах некоторых РНК-содержащих вирусов. Если при реакции in vitro с этим ферментом добавить в инкубационную смесь определенную мРНК (например, мРНК интерферона), то синтезируется ген, комплементарный этой мРНК, в котором закодирована структура соответствующего белка (например, интерферона). Многие индивидуальные РНК удается выделить из сложной смеси разных мРНК клетки и использовать для синтеза генов. Однако при этом методе получается, собственно, не ген, а так называемая комплементарная ДНК (кДНК): она отличается от гена тем, что не содержит интронов, поскольку при созревании мРНК участки, соответствующие интронам, удаляются.
ДНК, синтезированную с применением обратной транскриптазы, можно амп-лифицировать методом ПЦР.
Ген нужно ввести в клетку таким образом, чтобы он не был разрушен клеточными нуклеазами, а интегрировался с геномом клетки. Для этого in vitro ген соединяют с определенной ДНК, выполняющей роль проводника (вектора). Часто в качестве вектора используют плазмиды — небольшие кольцевые молекулы ДНК, содержащие несколько генов. В исследованиях по генной инженерии часто используют кишечную палочку Е. coli. Геном этой бактерии представлен одной хромосомой (молекулой ДНК), прикрепленной к мембране, и плазмидами, «плавающими» в цитозоле. Плазмида представляет собой кольцевую ДНК; она примерно в 1000 раз меньше основной молекулы ДНК. В клетке может быть несколько разных плаз-мид, и каждая из них может быть представлена большим числом копий (до нескольких сотен). Репликация плазмид происходит независимо от репликации основного генетического материала. Некоторые плазмиды могут включаться в хромосому и снова отделяться от нее. Плазмиды могут переходить из одной бактериальной клетки в другую при конъюгации клеток.
Для получения рекомбинантной ДНК плазмиды выделяют из Е. coli и удаляют из них часть кольцевой молекулы ДНК (рис. 5.13). Для этого применяют рестриктазы. Комплементарные цепи молекулы ДНК разрезаются в разных местах, в результате чего образуются «липкие» концы — неспаренные участки цепей, способные присоединять комплементарные им полинуклеотиды. На фрагменте ДНК, выбранном для пересадки, тоже создают «липкие» концы, используя ту же рест-риктазу, и, следовательно, на фрагменте ДНК образуются «липкие» концы, комплементарные «липким» концам рестриктированной плазмиды. Если теперь смешать фрагмент ДНК (ген) и плазмиду, то они соединятся «липкими» концами (см. рис. 5.13). Затем с помощью фермента лигазы образуют фосфодиэфирную связь между концевыми нуклеотидами обеих молекул, и вновь получают кольцевую молекулу ДНК, но теперь она вместе с плазмидной ДНК содержит ген, выбранный для пересадки. Это и есть рекомбинантная ДНК, т. е. ДНК, содержащая новую комбинацию последовательностей (или генов), такую, какой прежде в природе не было.
Описанная выше процедура сложна и позволяет получать лишь очень небольшие количества рекомбинантной ДНК (рекомбинантных плазмид). Клонирование — это способ накопления, амплификации рекомбинантной ДНК.
Если к культуре Е. coli добавить рекомбинантные плазмиды, то они при определенных условиях включаются в бактериальные клетки — получаются рекомбинантные бактерии (рис. 5.14). Плазмиды в клетке начинают реплицироваться. При размножении бактерий вновь образующиеся бактериальные клетки тоже содержат эти плазмиды. Из рекомбинантных бактерий можно выделить клонированные рекомбинантные плазмиды, а из них — исследуемый фрагмент ДНК: для этого рекомбинантные плазмиды обрабатывают той же рестриктазой, с помощью которой они были созданы (см. рис. 5.13). Таким путем можно выделить ген или любой другой фрагмент ДНК в количествах, достаточных для исследовательских целей. Отметим, что этот результат вполне подобен результату, получаемому при использовании ПЦР: и в том и в другом случае происходит накопление исследуемой ДНК; по этой причине ПЦР часто называют молекулярным клонированием ДНК.Микроорганизмы — очень удобный объект для промышленного получения многих природных продуктов: они быстро размножаются (биомасса может удваиваться всего за полчаса), процессы выращивания и обработки биомассы технологичны, поддаются автоматизации. С развитием генной инженерии и техники рекомбинантных микроорганизмов появилась возможность заставить микроорганизмы синтезировать нужные человеку вещества, которые получить другими методами сложно (см. рис. 5.14). Например, интерферон для применения в качестве лекарства прежде получали либо из лейкоцитов крови человека, либо из культуральной жидкости, в которой выращивают клетки человека, синтезирующие этот белок. Такие методы очень дороги и не позволяют получать достаточные количества лекарства.
Если ввести в клетки Е. coli плазмиду, содержащую ген интерферона человека, то они начинают продуцировать интерферон — белок, который природные штаммы бактерии не синтезируют. В настоящее время методами генной инженерии созданы также микроорганизмы, синтезирующие человеческие гормоны инсулин (рис. 5.15), соматостатин, соматотропин, фермент урокиназу, некоторые факторы свертывания крови и др. Все эти белки применяются для лечения болезней.
Существует непрерывный поток веществ через организм, и прекращение этого потока означает прекращение жизни. Однако из этого не следует, что обмен веществ характерен только для живых существ. Системы, которые обмениваются веществами и энергией со средой, называют термодинамически открытыми системами, в отличие от закрытых систем, обменивающихся со средой только энергией. К открытым системам относится, например, любое озеро или река, поскольку вода в них постоянно обновляется.
Обмен веществ живых организмов включает поступление веществ из среды в организм (в результате питания и дыхания), перемещения и превращения веществ в организме (промежуточный обмен) и выделение конечных продуктов обмена.
Поступление веществ в организм и выделение продуктов метаболизма в совокупности составляют обмен веществами между средой и организмом.Организм взрослого здорового человека находится в стационарном состоянии в том смысле, что его масса сохраняется постоянной. Это значит, что масса потребляемых веществ равна массе выделяемых за то же время веществ.
Общая масса органических веществ в теле человека составляет около 25 кг (отметим, что больше половины из них приходится на белки). Ежедневное потребление органических веществ с пищей равно примерно 0,6 кг; следовательно, человек потребляет такую же массу органических веществ, какая имеется в его теле, за 40-50 дней.
Между содержанием разных веществ в организме и величиной их суточного потребления нет соответствия. Например, для белков отношение содержание/ потребление равно примерно 180, а для углеводов оно менее 2, т. е. различие но этому коэффициенту между белками и углеводами почти стократное. Это связано с тем, что подавляющая часть пищевых углеводов используется именно как источник энергии и распадается до конечных продуктов обмена, минуя стадию включения в структурно-функциональные компоненты клетки. То же в значительной мере относится и к жирам.
Основную массу элементов, из которых построены пищевые вещества, а также и тело человека, составляют углерод, водород, кислород и азот. Эти же элементы входят в состав главных конечных продуктов обмена веществ — С02, Н20 и мочевины H2N—СО—NH2. В форме Н20 выводится водород органических веществ, причем организм выделяет воды больше, чем потребляет (см. табл. 6.1): примерно 400 г воды образуется за сутки в организме из водорода органических веществ и кислорода вдыхаемого воздуха (метаболическая вода). В форме С02 выводятся углерод и кислород органических веществ, а в форме мочевины — азот.
Человек выделяет с мочой, калом, потом, выдыхаемым воздухом много и других веществ, но в незначительных количествах, так что их вклад в общий баланс обмена веществами между организмом и средой невелик. Однако надо отметить, что физиологическое значение выделения таких веществ может быть существенным. Например, нарушение выделения продуктов распада гема или продуктов метаболизма чужеродных соединений, в том числе лекарств, может быть причиной тяжелых нарушений обмена веществ и функций организма.
Наиболее сложную часть обмена веществ составляет промежуточный обмен. Он включает следующие молекулярные процессы:
1. Взаимодействие молекул без изменения их ковалентной структуры: образование олигомерных белков из протомеров; самосборка клеточных орга-нелл, включая мембраны; образование двойной спирали ДНК; присоединение аминоацил-тРНК к мРНК и рибосомам; присоединение аллостери-ческих эффекторов к регуляторным центрам ферментов; присоединение кислорода к гемоглобину и др. Все эти взаимодействия представляют собой физико-химические процессы. Наиболее характерной чертой молекулярных физико-химических процессов в живых организмах является соединение молекул за счет комплементарных поверхностей центров связывания (узнавание).
2. Взаимодействия молекул, завершающиеся изменением их ковалентной структуры, т. е. собственно химические процессы. Именно совокупность этих процессов обычно называют метаболизмом (metabole — изменение, превращение). Как мы уже знаем, все химические реакции в организме катализируются ферментами. В ходе ферментативной реакции, конечно, имеют место и физико-химические процессы, например образование некова-лентных связей между ферментом и субстратом, изменение конформации и др.
3. Перенос веществ. Существуют разные механизмы и маршруты транспорта веществ в организме, а именно:
а) транспорт с циркулирующей жидкостью по кровеносным и лимфатическим сосудам. Это механический процесс. Однако многие вещества транспортируются в форме соединений со специальными транспортными белками, подобно переносу кислорода в соединении с гемоглобином. В крови имеются транспортные белки для переноса многих соединений — гормонов, витаминов, липидов, ионов металлов и др. Образование и распад комплекса транспортного белка с переносимым веществом — это обычно физико-химические процессы, не связанные с изменением ковалентной структуры веществ;
б) трансмембранный перенос, который может быть межклеточным и внутриклеточным. Основные формы межклеточного переноса следующие:
— из кишечника в кровь через мембраны клеток кишечного эпителия и стенок капилляров;
— из крови и межклеточного пространства в клетки разных органов через мембраны этих клеток;
— из клеток в межклеточное вещество или в кровь через те же мембраны;
— в почечных клубочках — из крови в первичную мочу, а в почечных канальцах — из первичной мочи в кровь через мембраны соответствующих клеток.
Пища человека содержит множество химических соединений, как органических, так и минеральных (табл. 6.2). Главную долю органических веществ пищи составляют углеводы, жиры, белки — основные пищевые вещества. Часть органических веществ — это минорные пищевые вещества, требующиеся в малых количествах; к ним принадлежат, в частности, витамины.
Основные пищевые вещества большей частью представляют собой полимеры. В желудочно-кишечном тракте они гидролизуются при участии ферментов класса гидролаз на мономеры: в этом заключается суть пищеварения. В процессе пищеварения происходит уменьшение разнообразия веществ: из бесчисленного количества белков разного строения, полисахаридов, жиров получается 20 разных аминокислот, небольшое число моносахаридов (главным образом глюкоза, фруктоза, галактоза), глицерин, жирные кислоты (главным образом олеиновая, стеариновая, пальмитиновая). Мономеры как низкомолекулярные вещества значительно легче проникают через клеточные мембраны кишечного эпителия (полимеры практически не всасываются). С кровью мономеры транспортируются во все органы и ткани и используются клетками.
Пищевые вещества могут быть заменимыми и незаменимыми. Заменимые — это те, которые могут образоваться в организме из других веществ. Например, клетки человека могут синтезировать любой необходимый им моносахарид из аминокислот, жиры могут образоваться из углеводов, некоторые аминокислоты образуются из других аминокислот или из углеводов.
Незаменимые пищевые вещества не синтезируются из других веществ и поэтому должны содержаться в пище в готовом виде. К незаменимым относятся все минеральные компоненты, а также витамины, некоторые аминокислоты (гл. 11) и некоторые жирные кислоты (гл. 10).
Витамины — важнейшая группа незаменимых пищевых факторов. Концентрация витаминов в тканях и суточная потребность в них невелики, но при недостаточном поступлении витаминов в организм наступают характерные и опасные патологические изменения. Витамины были открыты при изучении таких заболеваний, как бери-бери, цинга и другие, о которых теперь известно, что они возникают вследствие недостаточности витаминов. По выражению академика В. А. Энгельгардта, «витамины обнаружили себя не своим присутствием в организме, а своим отсутствием».Разберем такой пример. Больной В., 50 лет, поступил в клинику с жалобами на потерю аппетита, потерю веса, слабость, боли в области желудка. При лабораторном исследовании обнаружены следующие отклонения от нормы:Эритроциты больного имели необычную форму и большие размеры: диаметр 12-14 мкм (норма 7-8 мкм). Поставлен диагноз — болезнь Аддисона—Бирмера. Болезнь Аддисона—Бирмера (злокачественная анемия, пернициозная анемия) описана более 100 лет назад и долго считалась неизлечимой. Первые случаи выздоровления отмечены в 1926 г., когда для лечения применили сырую печень. Сразу же начались поиски вещества, содержащегося в печени и оказывающего лечебное действие. В 1948 г. это вещество — витамин В12 — было выделено. Его содержание в печени оказалось очень небольшим, около 1 мкг в 1 г печени, т. е. 1/1 000 000 часть массы печени.
Введение витамина В12 быстро излечивает злокачественную анемию. Однако при этом выяснилось, что имеет значение способ введения: внутримышечные инъекции излечивают анемию, а прием витамина через рот не излечивает. Если же витамин В12 принимать перорально вместе с желудочным соком, тоже наступает излечение. Отсюда следует, что в желудочном соке содержится какое-то вещество, необходимое для усвоения витамина В12 при его введении через рот. Это вещество (внутренний фактор, фактор Касла) сейчас выделено: им оказался гли-копротеин, который у здоровых людей синтезируется в клетках желудка и секре-тируется в желудочный сок. Внутренний фактор избирательно связывает витамин В12 (одна молекула витамина на одну молекулу белка); затем, уже в кишечнике, этот комплекс присоединяется к специфическим рецепторам мембраны энтероцитов, и происходит перенос витамина через их мембрану, т. е. всасывание.
Злокачественная анемия обычно развивается как осложнение гастрита, причем таких его форм, при которых резко снижается образование желудочного сока. Отсюда такие симптомы, как боли в области желудка, отсутствие аппетита. В желудке при этом нет внутреннего фактора и, следовательно, невозможно всасывание витамина В12: витамин, содержащийся в пище, выводится с калом. Развитие анемии — это уже следствие недостатка витамина В12 в тканях.
Витамин В12 выполняет коферментные функции. В организме человека есть две коферментные формы витамина В12 (кобаламина): метилкобаламин — в цитоплазме и дезоксиаденозилкобаламин — в митохондриях. В метилкобаламине вместо аденозильной группы, связанной с атомом кобальта (см. рис. 6.1), имеется метальная группа. В развитии анемии основная роль принадлежит дефициту ме-тилкобаламина, который служит коферментом в реакциях трансметилирования (подробнее об этих реакциях см. в гл. 11). Реакции траснметилирования происходят, в частности, при синтезе нуклеотидов и нуклеиновых кислот. Поэтому при недостатке метилкобаламина синтез нуклеиновых кислот нарушается. Это проявляется прежде всего в тканях с интенсивной клеточной пролиферацией. К их числу относится и кроветворная ткань. Деление и созревание клеток эритроци-тарного ряда нарушаются, размеры клеток превышают нормальные, значительная часть клеток — предшественников эритроцитов разрушается еще в костном мозге. В циркулирующей крови количество эритроцитов резко уменьшено, размеры их увеличены. При отсутствии лечения наступают изменения и в других тканях, и болезнь заканчивается гибелью больного. Введение 100-200 мкг витамина В12 ежедневно в течение примерно двух недель излечивает болезнь.
Другая коферментная форма витамина В12 — дезоксиаденозилкобаламин, участвует в метаболизме метилмалоновой кислоты, которая получается в организме из жирных кислот с нечетным числом углеродных атомов, а также из аминокислот с разветвленной углеродной цепью (подробнее об этом см. в гл. 10). При дефиците витамина В12 метилмалоновая кислота накапливается в организме и в больших количествах выводится с мочой; ее определение в моче используется для диагностики злокачественной анемии.